En 1499, Léonard de Vinci a 47 ans, et ses plus grands chefs-d'oeuvre restent encore à venir. Cette année marque un tournant dans la carrière du maître, qui quitte Milan, après dix-huit ans passés au service de Ludovic Sforza, pour gagner Venise puis Pise, où il officiera en tant qu'ingénieur militaire. Après quelques années d'errance, il regagne Florence - un retour marqué par une rivalité avec le génial Michel-Ange, mise en scène dans une commande prestigieuse, une fresque pour la salle du Conseil de la Ville, qu'il ne finalisera jamais. Retourné à Milan en 1506, où les Français ont supplanté Ludovic Sforza, Léonard passe plusieurs années à Rome auprès du pape Léon X.